April 20, 2024

WebMD telah menyembunyikan identitas dan lokasi Mary M. dan Andrew untuk melindungi kesehatan mental dan keselamatan Andrew dan keluarganya.

Ini tanggal 13 Mei 2022, dan Mary M. sedang panik. Sehari sebelumnya, sebuah rumah sakit menerima putranya yang sudah dewasa, Andrew, dalam keadaan psikosis yang parah. Melawan bimbingannya, rumah sakit telah memberikan putranya haloperidol (Haldol), yang memperburuk gejalanya, daripada satu-satunya obat yang menurutnya dapat mencegah delusi paranoidnya: clozapine.

Sekarang, staf rumah sakit memberitahunya melalui telepon, dia telah melukai dirinya sendiri. “Apa yang dia lakukan?” dia bertanya. Tapi mereka tidak akan memberikan detail lebih lanjut sampai dia tiba di sana. Dia bergegas ke rumah sakit untuk mencari tahu lebih banyak.

Mary belum pernah melihat putranya sakit ini sejak 2018, ketika peraturan ketat FDA tentang clozapine menghentikan pengobatannya setelah dia melewatkan satu tes darah rutin.

Sekarang, setelah 4 tahun yang relatif stabil, Andrew kembali ke rumah sakit. Kali ini, dia mulai melewatkan tes darah dan melewatkan pengobatan dalam lingkaran yang terus berlanjut setelah dokter perawatan primer yang salah arah mengatakan kepadanya bahwa dia “tidak membutuhkan clozapine” dan dia “hanya depresi”. Hasilnya sama: kehilangan akses ke clozapine diikuti oleh delusi, suara mengancam, paranoia, rawat inap, pengekangan fisik, dan pemulihan berbulan-bulan.

Tapi kali ini ada yang lebih.

Entah bagaimana, bahkan dengan persyaratan bahwa staf mengawasinya dengan cermat, Andrew telah berhasil melepaskan bola mata kanannya dengan jari-jarinya dan benar-benar memutuskan saraf optiknya – bukan hal yang mudah dilakukan dalam 15 menit antara pemeriksaan kamar yang diperlukan.

Beberapa bulan kemudian, ketika dia kembali menggunakan clozapine dan stabil, dia memberi tahu ibunya bahwa dia ngeri dengan apa yang telah dia lakukan. Dia mengatakan padanya sebuah suara terus menuntut dia melakukannya. Dia mencoba mengabaikan suara itu, tetapi suaranya menjadi lebih keras dan lebih kejam sampai dia menurut.

Ini bukan satu-satunya saat Mary tidak bisa meminta dokter untuk memberikan clozapine kepada putranya. Hanya menemukan seorang psikiater yang akan meresepkannya untuknya sejak awal telah membutuhkan waktu berbulan-bulan untuk mengemis dan memohon. Di muka itu, sulit untuk melihat mengapa.

Clozapine adalah standar emas untuk skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan, diagnosis Andrew yang tak terbantahkan.

Ini satu-satunya obat yang disetujui FDA untuk kondisi ini, dan jelas dikutip dalam pedoman pengobatan American Psychiatric Association sebagai satu-satunya obat yang digunakan setelah respons yang buruk dari dua obat lain – ambang batas yang dilewati Andrew sejak lama.

Dan penelitian menunjukkan bahwa itu berhasil. Bahkan dibandingkan dengan antipsikotik lainnya, penelitian menunjukkan clozapine menghasilkan lebih sedikit bunuh diri dan depresi, lebih sedikit agitasi, lebih sedikit psikosis, lebih sedikit penyalahgunaan zat, dan kualitas hidup yang lebih baik.

“Digunakan dengan benar, ini adalah antipsikotik paling efektif yang kami miliki – sejauh ini – dan telah mengubah hidup banyak orang,” kata Deanna Kelly, PharmD, direktur Treatment Research Program di Maryland Psychiatric Research Center.

Gangguan psikosis yang resistan terhadap pengobatan seperti Andrew membuat 30% sampai 50% dari gangguan psikosis, tetapi hanya sekitar 4% dari mereka yang diobati dengan clozapine di AS (Di negara lain, terutama negara Barat, penggunaan clozapine lebih dekat dengan tingkat resistensi pengobatan: 20% sampai 35%.)

Jadi mengapa dokter begitu enggan menggunakannya?

Akar masalahnya, kata Kelly, adalah Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko FDA, atau REMS, untuk clozapine. (Ini berasal dari pedoman pengujian yang menyertai clozapine ketika FDA menyetujui obat tersebut pada tahun 1989, diikuti dengan slogan “Tanpa Darah, Tanpa Obat.”)

Hanya ada sekitar 70 obat yang memerlukan REMS – lapisan regulasi ekstra – dari ribuan obat yang disetujui FDA. REMS clozapine membutuhkan, antara lain, pengambilan darah mingguan dengan jarum. Ini berkurang menjadi dua mingguan setelah 6 bulan dan bulanan setelah satu tahun, tetapi gangguan apa pun berarti Anda harus memulai proses dari awal lagi.

Satu-satunya alasan persyaratan tersebut adalah untuk melindungi dari kondisi yang disebut neutropenia parah – penurunan besar dalam jenis sel darah putih (neutrofil) yang dapat menyebabkan infeksi yang mengancam jiwa.

Tetapi risikonya sangat rendah. Tingkat kematian akibat neutropenia parah yang diinduksi clozapine adalah sekitar 50 per 100.000, atau 1/20 dari 1%. Dan kemungkinan jauh lebih rendah pada populasi yang lebih muda yang paling mungkin mendapat manfaat dari obat tersebut.

Banyak obat tanpa FDA REMS atau tes darah wajib membawa risiko neutropenia yang jauh lebih besar, termasuk beberapa obat kanker dengan tingkat 10 hingga 100 kali lebih tinggi. Salah satu antipsikotik umum, olanzapine, menunjukkan efek samping terkait neutropenia pada tingkat lima kali lebih tinggi daripada clozapine pada pasien di bawah 45 tahun, menurut database FDA sendiri.

Lebih penting lagi, kata Kelly, bahkan setelah 30 tahun, tidak ada bukti bahwa persyaratan pengambilan darah REMS membantu mengurangi kematian akibat neutropenia parah. (Selama COVID, ketika FDA melonggarkan persyaratan pengujian darah, kematian dan kejadian buruk lainnya akibat neutropenia parah tetap tidak berubah.)

Yang jelas, kata Kelly, gangguan atau penundaan penggunaan clozapine bisa berdampak serius.

“Orang dengan skizofrenia jauh lebih mungkin meninggal karena bunuh diri karena kekurangan clozapine daripada neutropenia parah jika mereka meminumnya,” kata Robert Laitman, MD, seorang dokter di New York. Laitman, seorang nephrologist, mengembangkan model untuk pengobatan psikosis dengan clozapine yang disebut Protokol Pemulihan Bermakna.

Dan angka-angka itu tampaknya mendukung hal ini. Tingkat bunuh diri pada orang dengan skizofrenia sangat tinggi – sebanyak 5.000 orang per 100.000, kebanyakan dari mereka pada tahun pertama setelah diagnosis, dibandingkan dengan sekitar 14 pada populasi umum. Clozapine adalah satu-satunya obat yang disetujui FDA untuk mengurangi upaya bunuh diri pada mereka yang menderita psikosis, dan penelitian menunjukkan ini menyelamatkan ribuan nyawa, bahkan dibandingkan dengan pilihan antipsikotik lainnya.

Lalu ada bahaya terkenal mencoba menghentikan clozapine terlalu cepat. “Ini dapat menyebabkan efek pantulan,” kata Laitman, yang telah merawat ratusan orang dengan gangguan psikosis selama lebih dari 10 tahun terakhir.

Hanya dalam satu atau dua hari setelah melewatkan satu dosis, seseorang dengan skizofrenia dapat mulai “melemah” menjadi keadaan psikotik, katanya.

Masalahnya bukan hanya psikosis yang tidak dapat diprediksi. Dekompensasi merusak otak, kata Laitman. “Ini neurodegeneratif. Setiap kali seseorang mengalami episode psikotik, mereka kehilangan materi abu-abu.”

Masalah ini lebih berat pada populasi minoritas tertentu di AS, kata Laitman. Orang keturunan Afrika atau Timur Tengah khususnya dapat memiliki rentang neutrofil yang sehat yang mencapai 30% lebih rendah daripada populasi kulit putih. Itu membuat kelompok-kelompok ini lebih mungkin untuk gagal dalam tes darah, meskipun mereka cenderung tidak mengalami neutropenia yang parah, katanya. Hasilnya adalah mereka mendapatkan clozapine lebih jarang daripada rata-rata dan lebih sering dihentikan.

REMS adalah beban besar bagi dokter, apoteker, dan pasien, kata Kelly.

“Bayangkan memulai pengobatan baru dan sekarang setiap minggu Anda akan pergi ke lab untuk mengambil darah Anda. Anda tidak dapat mengambil resep minggu depan Anda. Anda harus pergi setiap minggu. Anda harus mengambil. Itu banyak.”

Kelly membantu memulai hotline di Maryland untuk membantu penyedia dengan semua aspek dosis dan pemantauan clozapine, yang bisa sedikit rumit jika Anda tidak mengetahui detailnya. Tapi bukan itu yang paling sering disebut oleh pasien atau penyedia.

“Pertanyaan yang paling sering kami dapatkan adalah tentang bagaimana mengelola program REMS itu sendiri. Ada begitu banyak hal yang bisa salah, ”kata Kelly.

Jika Anda melewatkan pengambilan darah, clozapine berhenti. Jika Anda tidak dapat menemukan apotek bersertifikat, clozapine berhenti. Jika Anda kehilangan obat, clozapine berhenti. Jika apotek tidak menerima laporan tepat waktu, clozapine dihentikan. Jika dokter Anda lupa menyerahkan “Formulir Status Pasien” bulanan (persyaratan baru untuk tahun 2021), clozapine akan dihentikan. Jika penyedia tidak dapat menyimpan obat (masalah umum karena REMS), clozapine berhenti. Jika sistem FDA REMS turun (seperti yang terjadi pada tahun 2021), clozapine berhenti. Dan daftarnya terus berlanjut.

Pada Desember 2021, FDA mengeluarkan pedoman yang untuk sementara memberikan sedikit kelonggaran bagi dokter bersertifikat jika mereka dapat menemukan apotek bersertifikat yang bersedia mengeluarkan obat tanpa tes darah.

Tetapi kurangnya kejelasan dan logistik yang rumit telah menyebabkan sebagian besar dokter dan apoteker dan pemain lain (seperti manajer manfaat apotek) melanjutkan dengan persyaratan pengujian pasien yang ketat atau memilih untuk tidak berurusan dengan clozapine sama sekali, kata Kelly.

Selain itu, pengumuman FDA tentang “kebijaksanaan penegakan tambahan” membingungkan banyak orang dan kadang-kadang ditafsirkan sebagai lebih membatasi, tidak kurang, menurut beberapa advokat.

Pada tahun 1976, setelah 3 tahun uji klinis, penelitian AS untuk clozapine berhenti karena delapan kematian pasien clozapine yang dilaporkan di Eropa akibat neutropenia parah, kata psikolog dan psikofarmakologis Gilbert Honigfeld, PhD, salah satu arsitek dari sistem pemantauan pasien clozapine asli dari 1990-an.

Itulah yang membuat FDA memberlakukan persyaratan ketat untuk pengujian dan pemantauan darah. Dan kemudian itu tidak pernah hilang, bahkan setelah penelitian baru dan pengobatan baru menunjukkan bahwa itu tidak perlu.

“Itu bisa dimengerti pada saat itu,” kata Honigfeld, yang telah bekerja dengan clozapine selama 50 tahun. Tapi sekarang, katanya, “Saya yakin waktu untuk menghilangkan mandat semacam ini sudah lama berlalu.”

Pada akhir tahun 90-an, sebuah laporan komprehensif oleh Honigfeld dan rekannya menunjukkan neutropenia parah yang diinduksi clozapine jauh lebih jarang daripada yang diperkirakan, dan kematian akibat kondisi tersebut hampir tidak pernah terdengar. Selain itu, pada saat itu, ada banyak obat yang lebih baik untuk membantu mengobati neutropenia parah, kata Honigfeld.

Memang benar, kata Honigfeld, clozapine bisa menjadi obat yang rumit. Itu memang memiliki beberapa kemungkinan efek samping serius yang perlu dikelola secara kompeten.

Namun, kata Honigfeld dalam surat terbuka kepada presiden American Psychiatric Association (APA) pada Maret 2023, “Psikiater memiliki perlengkapan yang baik untuk menangani resep clozapine dan pemantauan pasien tanpa alat berderit dari program federal yang waktunya telah datang dan pergi. .”

Pada 24 Mei 2023, Analisa Chase yang berusia 30 tahun, yang menderita skizofrenia, berbicara di pengarahan Capitol Hill di Washington, DC, yang diadakan oleh Schizophrenia & Psychosis Action Alliance dan American Association of Psychiatric Pharmacists. Dia berbicara tentang pertempuran untuk mendapatkan clozapine sejak awal, bahkan setelah melalui banyak pengobatan lain tanpa hasil. Dia berbicara tentang perjalanan berbulan-bulan yang mengerikan untuk bangkit kembali setelah melewatkan satu kali pengambilan darah mingguan pada tahun 2018. Dia memohon agar FDA mengubah atau menghapus REMS untuk clozapine.

APA, bersama dengan sejumlah psikiater terkemuka seperti E. Fuller Torrey, Robert Cotes, dan Brian Barnett serta farmakolog Raymond Love, telah membuat permohonan publik yang serupa. Mereka bergabung dengan perkumpulan kelompok advokasi seperti Treatment Advocacy Center, NAMI, dan kelompok ibu dari anak-anak dengan gangguan psikosis, The Angry Moms.

FDA baru-baru ini merilis permintaan umpan balik baru tentang apa yang harus dipertimbangkan ketika mengubah persyaratan REMS, termasuk pengujian sistem, bagaimana mengevaluasi apakah perubahan berhasil, dan bagaimana merencanakan kegagalan sistem.

Kami hanya bisa berharap, kata Honigfeld, itu adalah tanda bahwa FDA memperhatikan.

Setelah Andrew kehilangan matanya, dia menghabiskan beberapa bulan keluar masuk rumah sakit. Dia harus memulai dari awal lagi dengan penumpukan clozapine yang lambat dan pengambilan darah mingguan. Dia sangat tertekan tentang apa yang telah terjadi dan dokter membuatnya sangat terbius. Namun seiring waktu, clozapine bertahan dan dia menjadi stabil.

Dia sudah kembali ke rumah sejak Oktober 2022 dan akhir-akhir ini stabil, kata Mary. “Di rumah sakit dan tanpa clozapine, dia memiliki dua teknisi medis yang mengawasinya 24/7 dan sarung tangan di tangannya untuk mencegahnya melukai dirinya sendiri. Di clozapine, dia tinggal di rumah, mandiri.

Dia mengambil bagian dalam kegiatan keluarga dan berpartisipasi secara sukarela dalam program kesehatan mental masyarakat setempat. Dia meminum obatnya.

“Jika Anda bertemu dengannya di jalan, Anda tidak akan tahu dia mengidap penyakit yang begitu serius,” kata Mary. “Dia memiliki percakapan yang koheren. Dia pergi ke gym setiap hari untuk berolahraga. Dia bermain basket sesekali dan banyak ping-pong. Anehnya, dia mengalahkan hampir semua orang di ping-pong, bahkan dengan satu mata!”

FDA belum menanggapi permintaan WebMD untuk mengomentari masalah REMS untuk clozapine atau pandangan para ahli dalam bagian ini.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *